華僑大學(xué)許瑞安、崔秀靈聯(lián)合創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)在海洋創(chuàng)新藥物研發(fā)取得重大進(jìn)展，成果刊載于Nature 子刊
---18年磨一劍，從廈門名吃“土筍凍”到溶栓新藥艱難探索
華僑大學(xué)分子藥物教育部工程研究中心、醫(yī)學(xué)院許瑞安、崔秀靈教授聯(lián)合創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)，聯(lián)手深圳華大基因石瓊教授，西北大學(xué)陳希教授在海洋創(chuàng)新藥物研發(fā)取得重大進(jìn)展，相關(guān)成果發(fā)表以“A novel type of facultative and plasminogen independent thrombolytic enzyme from Sipunculus nudus”為題，本月24日正式發(fā)表于Naturecommunications。
心腦血管疾病已躍居人類健康的第一大殺手，我國人類老齡化洶涌而來加劇這一問題嚴(yán)重性。盡管目前臨床上已有一些成功的溶栓藥物 ，但都是通過激活纖溶酶原而溶解血栓的。然而，在這個(gè)傳統(tǒng)的溶栓途徑中仍然存在三個(gè)主要的挑戰(zhàn)。首先，纖溶酶原在血栓患者的結(jié)構(gòu)構(gòu)象中表達(dá)不足、突變或改變，限制了其可用性。其次，活性纖溶酶的大小與其前酶纖溶酶原無異，限制了其在血塊內(nèi)的滲透能力和功能。第三，大量的纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP) ，如 D-二聚體，依然存在，導(dǎo)致溶栓的反饋抑制作用。
海洋是巨大藥物寶藏。2007年許瑞安教授對臺灣海峽和南海地區(qū)的海洋資源進(jìn)行了調(diào)查時(shí)，發(fā)現(xiàn)海洋星蟲體內(nèi)特異性纖溶酶具有豐富而組織特異的溶栓活性和臨床應(yīng)用潛力。強(qiáng)烈好奇心驅(qū)動(dòng)讓他們萌生出研發(fā)出新一代溶栓新藥強(qiáng)烈遐想。他們條分縷析，反復(fù)驗(yàn)證，逐步揭開這一寶貴海洋特色生物資源的面紗，其間涉及海洋資源的保護(hù)和應(yīng)用、生物多樣性、基因組學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、新藥開發(fā)。在過去的18年里，他們從不同視角入手，開展了一系列一氣呵成的基礎(chǔ)研究、應(yīng)用基礎(chǔ)研究、臨床前研究環(huán)環(huán)相扣的完整的畫面。 2014年許瑞安和崔秀靈教授領(lǐng)銜以創(chuàng)建“臺灣海峽纖溶酶基因庫”為主題，聯(lián)合深圳華大基因研究院石瓊教授團(tuán)隊(duì)成功獲得國家海洋創(chuàng)新經(jīng)濟(jì)示范項(xiàng)目立項(xiàng)，獲得1，540萬元資助，成為華僑大學(xué)首筆單筆超過千萬的縱向科研經(jīng)費(fèi)，有力支撐這個(gè)饒有意義課題探索向縱深挺進(jìn)。
博士生馬國興與深圳華大基因石瓊教授團(tuán)隊(duì)擔(dān)綱，首次解碼海洋方格星蟲全基因序列、轉(zhuǎn)錄組研究與生物多樣性，相關(guān)成果分別在2011年，2015年，2024年刊載于國際Genebank上，為研發(fā)新一代溶栓新藥提供堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)；許教授、崔教授連續(xù)6屆18年研究生以及青年教師唐明清課題組像火炬接力賽一樣，一屆接一屆薪火相傳，砥礪前行，反復(fù)驗(yàn)證這一特異纖溶酶特性與功力，同時(shí)為申報(bào)臨床一期試驗(yàn)積累一系列必要的科學(xué)基礎(chǔ)與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。西北大學(xué)歸國學(xué)人、結(jié)構(gòu)生物學(xué)家陳希教授加盟團(tuán)隊(duì)，其漂亮的蛋白結(jié)構(gòu)分析工作給這一研究珠聯(lián)璧合。鄭州大學(xué)一附院劉闖教授以及醫(yī)工創(chuàng)新科技研究院（廈門）有限公司貢獻(xiàn)他們的臨床樣本和技術(shù)力量，同時(shí)賦予這一工作未來臨床應(yīng)用的發(fā)展?jié)摿Α?/p>
三位國際權(quán)威評審專家均予以極高評價(jià)這一開創(chuàng)性研究: ①“These new discoveries gerent future development for better thrombosis therapeutics”；②“The overall picture emerging is of a fascinating, and potent ”； ③“An impressive array of experiments characterizing a3newseries of enzymes that act in assays as fibrinolytics.” 他們這一開創(chuàng)性的研究，揭示了從海洋星蟲發(fā)現(xiàn)的一種新型的兼性、纖溶酶原非依賴性的溶栓酶(snFPITE)，完全可以克服現(xiàn)有溶栓藥物多種弊端。首先，新型兼性的snFPITE 不僅可以通過激活纖溶酶原途徑溶解血栓，而且可以直接降解纖維蛋白途徑。因此，可以雙管齊下；對纖溶酶原異常的患者有更好的療效，對正常纖溶酶原的患者也有較好的療效。其次，新型兼性的snFPITE 激活纖溶酶原作為纖溶活性劑(Flaa) ，而不是傳統(tǒng)的纖溶酶。因此，細(xì)小的 Flaa 能夠穿透血栓并溶解血栓表面和內(nèi)部的血栓。第三，snFPITE 可以降解纖維蛋白成超細(xì)的小肽片段，使溶栓周轉(zhuǎn)更加順利和快速。第四，與 PA 和纖溶酶相比，snFPITE 只受到纖維蛋白溶酶原激活物抑制劑1(PAI 1)和 α2-抗纖溶酶(a2AP)的輕度抑制，表明在血液循環(huán)過程中，僅有少量的snFPITE被猝滅。令人鼓舞的是他們的研究工作很好地證明了snFPITE 本身存在著一個(gè)新的、更有效新的“競爭抑制”機(jī)制的和條件反應(yīng)。
他們在海洋方格星蟲基因組和轉(zhuǎn)錄組測序中，鑒定出多達(dá)28個(gè) snFPITE 潛在候選基因，其中10個(gè)含有正常典型蛋白水解酶三聯(lián)體結(jié)構(gòu)片段，在人與大鼠血液凝塊的溶解實(shí)驗(yàn)中已被證實(shí)為具有溶栓功能，為今后溶栓新藥物開發(fā)提供了寶貴的藥物資源。此外，在此之前許瑞安教授指導(dǎo)博士生吳雅清與臺灣海洋大學(xué)吳彰哲教授合作，發(fā)現(xiàn)海洋星蟲內(nèi)含生物多糖具有很好的降血脂功能，其研究成果2020年發(fā)表于國際科學(xué)雜志Marine Drugs上。
廈門特產(chǎn)“土筍凍”作為閩南眾多美食珍品佼佼者之一，全基因解碼閩南名吃“土筍凍”主要原料海洋方格星蟲基因密碼，并揭示其主要成分的生物學(xué)功能，有效地助力閩南美味佳肴名吃“土筍凍”從原始的營養(yǎng)食品向第三代功能保健食品乃至第4代溶栓新藥的華麗轉(zhuǎn)身。廈門城市規(guī)劃在國家十年規(guī)劃中已被國家明訂為現(xiàn)代海洋城市，深度開發(fā)與充分利用廈門地區(qū)珍貴海洋生物資源必將為把廈門建設(shè)為名副其實(shí)21世紀(jì)現(xiàn)代海洋科學(xué)城提供堅(jiān)實(shí)的物質(zhì)基礎(chǔ)。
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