作為當(dāng)下最應(yīng)景的行業(yè)賽道，生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正在經(jīng)歷前所未有的高速發(fā)展期。相關(guān)報道顯示，截至2020年，中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)市場規(guī)模已經(jīng)達(dá)到3.57萬億元，預(yù)計2022年中國生物醫(yī)藥行業(yè)市場的整體規(guī)模將4萬億元。

　　然而在全球產(chǎn)業(yè)版圖里，正在高速發(fā)展的中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)仍然“早期”色彩十足，主要突破仍然集中于美國、英國、日本等傳統(tǒng)發(fā)達(dá)國家，其中美國更是貢獻(xiàn)了全產(chǎn)業(yè)總產(chǎn)值的17%。

　　在這樣的背景下，中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的投資布局有著鮮明的“補(bǔ)課”傾向，對“科研”表現(xiàn)出了極大的友善度。基于研發(fā)周期長、投資大、不確定因素的現(xiàn)實狀況，港交所和科創(chuàng)板放寬了對生物科技企業(yè)的“準(zhǔn)入門檻”。據(jù)媒體報道，截止2020年底，港交所接納了30家未盈利生物科技公司，IPO融資總額達(dá)到了874億港元?？苿?chuàng)板有20家制藥企業(yè)上市，其中包括7家未盈利公司，IPO融資總額達(dá)到了347億元人民幣。

　　那么在這樣眾望所歸的氛圍里，我國的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)能否順利拿下科研高地呢?我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的科研環(huán)節(jié)又正處于一個什么樣的階段呢?

　　11月19日，由北京市昌平區(qū)人民政府主辦，北京中關(guān)村生命科學(xué)園管理委員會、北京市昌平區(qū)金融服務(wù)辦公室、昌發(fā)展、中關(guān)村生命科學(xué)園和投中信息承辦的“2022北京·昌平生命科學(xué)國際論壇專題活動之醫(yī)療健康金融投資創(chuàng)新論壇”在線上舉辦，論壇盛邀頭部投資機(jī)構(gòu)、生命科學(xué)領(lǐng)域領(lǐng)軍人物、優(yōu)秀創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)企業(yè)代表、媒體記者等齊聚一堂，共同探討后疫情時代下全球醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)的未來趨勢，探索新格局背景下中國醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展的新機(jī)遇和新挑戰(zhàn)。會上，北京生命科學(xué)研究所科研副所長邵峰院士發(fā)表了題為“探索生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的科研高地”的主題演講。

　　以下為現(xiàn)場演講實錄，由投中網(wǎng)進(jìn)行整理：

　　各位金融圈投資圈的朋友以及各位產(chǎn)業(yè)界的朋友，大家下午好。

　　今天非常高興有機(jī)會來參加我們昌平區(qū)組織的“生物醫(yī)藥健康投資金融創(chuàng)新論壇”，非常榮幸有這個機(jī)會來給大家分享我的一些研究經(jīng)歷。主辦方給我出了一個題目，叫“探索生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的科研高地”，我估計是要求結(jié)合我自己在生命園這么多年的科研和創(chuàng)業(yè)的經(jīng)歷，來跟大家分享一下我們昌平中關(guān)村生命科學(xué)園這么多年走過的創(chuàng)新之路。

　　我想最好的方式是以我自己的科研和創(chuàng)業(yè)的職業(yè)發(fā)展經(jīng)歷來給大家分享一下我們過去10多年在生命園所走過的路和我們做出的一些成果。所以我給了一個副標(biāo)題，叫“細(xì)胞焦亡的科學(xué)發(fā)現(xiàn)和新藥研發(fā)，這是我自己做創(chuàng)新研究和新藥研發(fā)的一個經(jīng)歷。

　　2005年，我在哈佛大學(xué)做完博士后之后回到國內(nèi)，回到北京，也就是在昌平的中關(guān)村生命科學(xué)園，在剛剛創(chuàng)立的北京生命科學(xué)研究所建立了我自己的一個科研團(tuán)隊。

　　當(dāng)時北京生命科學(xué)研究所是國家建立的一個科技體制改革的試驗田，所以我的職業(yè)發(fā)展從一開始，從北京生命科學(xué)研究所開始，就是在一個創(chuàng)新的大環(huán)境下面，在希望去改革中國的科研體制和科研文化的氛圍中。所以大家也會看到當(dāng)時時任科技部部長的徐冠華部長也來到研究所，關(guān)心我們的的發(fā)展。

　　北京生命科學(xué)研究所作為科技體制改革的試驗田，希望能夠吸取國外研究所的管理模式，給科研人員足夠多的自主權(quán)，讓他們能夠最大程度發(fā)揮自己的創(chuàng)新能力，做出領(lǐng)先世界的研究成果。這17年來我們一直在這條路上努力。

　　2005年剛剛建立實驗室的時候，我的研究方向是研究病原細(xì)菌和宿主的相互作用，也就是病原細(xì)菌如何感染致病。很快，一年半之后，2007年2月份我們在《科學(xué)》雜志上報道了一個全新的科學(xué)發(fā)現(xiàn)——有關(guān)細(xì)菌致病的機(jī)理。這個科學(xué)發(fā)現(xiàn)在當(dāng)時原創(chuàng)性是非常高的。之后，我們實驗室在病原菌感染致病機(jī)理方面還做了一系列創(chuàng)新性科學(xué)發(fā)現(xiàn)，也發(fā)表了很多高水平的文章，相關(guān)的學(xué)術(shù)文章在國際上得到了廣泛的關(guān)注。

　　不過坦白地說，雖然這些研究具有很高的創(chuàng)新性，但是這個領(lǐng)域相對比較窄，影響力局限在本領(lǐng)域之內(nèi)，對于醫(yī)學(xué)和新藥研發(fā)的貢獻(xiàn)并不明顯。

　　北京生命科學(xué)研究所，作為一個新體制，并且是坐落在生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園這樣一個大環(huán)境里，我們更希望能夠探索做一些對于疾病、對于產(chǎn)業(yè)的進(jìn)一步發(fā)展有影響力的工作。

　　從2007年、2008年開始我就開始嘗試做一系列新的研究方向。我們第二個研究方向是做抗細(xì)菌的免疫識別。順著這個研究方向，我們又把研究推進(jìn)到了細(xì)胞焦亡的發(fā)現(xiàn)、它的機(jī)制和它的功能，以及到最近三年將細(xì)胞焦亡引入抗腫瘤免疫領(lǐng)域的一系列的科學(xué)發(fā)現(xiàn)。

　　順著這個思路，我來給大家稍微回顧一下我們做的這些工作，希望大家能夠從這個歷程里面體會到北京生命科學(xué)研究所以及我們中關(guān)村生命科學(xué)園在原始創(chuàng)新方面經(jīng)歷的一系列變化和進(jìn)步。

　　在轉(zhuǎn)向做抗細(xì)菌天然免疫的時候，我們當(dāng)時關(guān)心的問題就是機(jī)體的免疫系統(tǒng)是如何去識別病原細(xì)菌的感染。之前，在這個領(lǐng)域里有一項重要的關(guān)于“Toll受體”的研究工作?！癟oll受體”是一系列的天然免疫的受體，它們在細(xì)胞膜上可以識別來自細(xì)胞外面的病原細(xì)菌的感染。這一科學(xué)發(fā)現(xiàn)在2011年獲得了諾貝爾獎。

　　我們實驗室原來主要是做細(xì)菌感染，在轉(zhuǎn)向做對抗細(xì)菌的免疫識別的時候就關(guān)注到了一個問題，就是當(dāng)病原細(xì)菌進(jìn)入到細(xì)胞里面之后，宿主有什么樣的免疫識別的機(jī)制?

　　事實上這些病原細(xì)菌如果從外面鉆到了細(xì)胞里面，這個細(xì)胞會發(fā)生一個裂解性的死亡，我們管它叫細(xì)胞焦亡——細(xì)胞會脹大，最后爆掉，同時釋放很多促炎癥的因子，激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生抗感染的免疫反應(yīng)，對活化機(jī)體的免疫有非常重要的功能。

　　所以從2007年開始，我們實驗室就關(guān)心兩個科學(xué)問題：在天然免疫系統(tǒng)識別、應(yīng)對那些進(jìn)入人體細(xì)胞的病原菌下游，具體的識別機(jī)制是什么?識別之后細(xì)胞焦亡又是如何發(fā)生的?

　　在這個領(lǐng)域里面，我們從2007年開始一直不斷有一些原創(chuàng)的科學(xué)發(fā)現(xiàn)和新的科學(xué)成果出來。我這里(幻燈片表格)總結(jié)了我們在這個領(lǐng)域的5個重要的原創(chuàng)性的科學(xué)發(fā)現(xiàn)，其中后兩項，一個是我們鑒定了一條全新的天然免疫通路，它可以識別來自細(xì)菌的叫“ADP—heptose”的庚糖分子。這條通路跟炎性腸炎以及一些遺傳病有密切相關(guān)。

　　另一個是2019年在CELL(《細(xì)胞》)上發(fā)表的文章，闡述了的關(guān)于細(xì)胞自噬通路的研究。自噬通路是曾得過諾貝爾獎的一個通路。我們的研究闡明了自噬通路作為一個免疫防御的通路是如何感知胞內(nèi)菌的，解決了長期以來在這個領(lǐng)域內(nèi)沒有能解決的問題。

　　前面說的這兩個通路跟細(xì)胞焦亡沒有直接的關(guān)系，而幻燈片上列出的另外三個工作——三個免疫受體的發(fā)現(xiàn)，就都跟細(xì)胞焦亡有密切的關(guān)系了。我們在2011年報道了一個經(jīng)典炎癥小體的通路，可以識別細(xì)菌的鞭毛素蛋白。然后2014年又報道了另外兩個工作，識別細(xì)菌的一些毒素和細(xì)菌的脂多糖，也叫內(nèi)毒素。

　　下面這張幻燈片里面總結(jié)的更清楚一點(diǎn)。在所謂的經(jīng)典炎癥小體通路里面，我們分別鑒定了識別鞭毛素蛋白和細(xì)菌毒素的免疫受體。這些免疫受體活化后，形成一個炎癥小體通路，進(jìn)而去活化caspase-1這樣一個蛋白酶一樣的分子，然后細(xì)胞會發(fā)生焦亡，同時促炎性的因子白介素被釋放出來。

　　在過去的十幾年當(dāng)中，大概有五六個這樣的炎性小體被鑒定出來，我們實驗室在這個里面貢獻(xiàn)了兩個通路，其中有一個叫NLRP3通路。生物醫(yī)藥投資界的朋友可能聽說過，這是目前在美國和歐洲新藥研發(fā)領(lǐng)域的一個非常熱門的靶點(diǎn)。大概有近20家初創(chuàng)的生物技術(shù)公司都針對這個靶點(diǎn)在開發(fā)抗炎癥的或者腫瘤免疫的新的藥物分子。

　　在2014年的時候，我們還報道了另外一個通路，叫非經(jīng)典炎癥小體通路，這是由caspase-11介導(dǎo)的。和剛才的caspase-1不太一樣，它可以直接識別來自細(xì)菌的脂多糖，也叫內(nèi)毒素。Caspase-11是小鼠的蛋白，在人體里面的同源蛋白是caspase-4和-5.它們活化之后也可以讓細(xì)胞發(fā)生促炎癥的焦亡性死亡。

　　那焦亡的機(jī)制到底是什么呢?我們在2013年的時候用CRISPR基因編輯技術(shù)，做了全基因組的篩選，發(fā)現(xiàn)了一個全新的基因，叫g(shù)asdermin D，簡稱Gsdmd。

　　這個基因編碼的蛋白質(zhì)約含500個氨基酸。從解析的蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)上看，這500個氨基酸可以分為兩個部分，它們之間有一個分子內(nèi)的相互作用。當(dāng)上游識別細(xì)菌之后，炎癥小體活化caspase-1或者caspase-11.使它們發(fā)揮蛋白酶活性，可以把GSDMD蛋白質(zhì)從中間切開，然后釋放GSDMD的N端結(jié)構(gòu)域(前面藍(lán)色的這一部分)。被釋放的N端結(jié)構(gòu)域在碰到細(xì)胞膜之后會發(fā)生一個劇烈的構(gòu)象變化，進(jìn)而寡聚，聚合在一起形成一個花環(huán)樣的孔狀結(jié)構(gòu)，插到細(xì)胞膜上。

　　這里有一個放大的movie。圖中下面這一部分會插到細(xì)胞膜里面去。整個這樣一個孔洞的結(jié)構(gòu)由27-28個單體的GSDMD N端結(jié)構(gòu)域構(gòu)成。也就是說GSDMD的N端這一部分在沒有被切割釋放前，它是沒有活性的，是不能去打孔的。而在感染或者免疫刺激之后，GSDMD被活化的炎性caspase切割，它就會跑到細(xì)胞膜上形成這樣的孔洞。隨著細(xì)胞膜的完整性被破壞，滲透壓發(fā)生變化，細(xì)胞就會脹大，最終細(xì)胞破裂。我們這一部分工作被分成兩個部分連續(xù)發(fā)表在2015年和2016年的Nature雜志上。

　　細(xì)胞焦亡是抗細(xì)菌感染的重要免疫防御機(jī)制，這種焦亡性的促炎癥的死亡，對于機(jī)體的抗感染治愈功能是非常重要的。我們利用基因敲除的技術(shù)，把Gsdmd這個基因在小鼠里敲除之后會發(fā)現(xiàn)小鼠對很多病原菌的感染就不能拮抗了。

　　我們?nèi)ツ暌灿幸黄恼聢蟮?，在小鼠體內(nèi)一旦發(fā)生細(xì)胞焦亡，它可以促進(jìn)體液免疫——大家可能現(xiàn)在也聽說過體液免疫，就是促進(jìn)抗體產(chǎn)生，對我們抗感染有一個保護(hù)的作用。然而焦亡作為一個炎癥免疫反應(yīng)的機(jī)制，它是一把雙刃劍——在焦亡失去控制或者過度的時候，就會導(dǎo)致過度的炎癥反應(yīng)。焦亡就這樣跟很多疾病就密切相關(guān)，特別是在敗血癥、膿毒血癥的模型里面。如果我們給小鼠感染細(xì)菌或者注射大量的內(nèi)毒素，那么在caspase-11識別LPS(脂多糖)的分子被活化之后，切割GSDMD，細(xì)胞會發(fā)生焦亡，一旦這個通路過度活化，小鼠一天之內(nèi)就會死掉，發(fā)生敗血癥。

　　而如果在小鼠里把caspase-11和GSDMD敲除，小鼠就可以活下來。所以，全身性的細(xì)胞焦亡是導(dǎo)致膿毒血癥的關(guān)鍵機(jī)制，這在以前是不清楚的。因此，我們的基礎(chǔ)科學(xué)研究回答了一個非常重要的疾病的問題，GSDMD自然也就成為膿毒血癥的藥物研發(fā)新靶點(diǎn)。

　　由于GSDMD在所有炎癥小體(包括我們剛才提到的藥物研發(fā)熱門靶點(diǎn)NLRP3)的下游，所以針對GSDMD的抑制劑同樣也會阻斷由其他炎癥小體(包括NLRP3)活化導(dǎo)致或貢獻(xiàn)的自身炎癥性疾病或者自身免疫病，提供了一個相關(guān)藥物研發(fā)的新方向。

　　除GSDMD外，在人體里還有其他4個類似的分子，分別叫g(shù)asdermin A/B/C/E，，這5個分子它們的共性是都具有上細(xì)胞膜打孔，促使細(xì)胞發(fā)生焦亡的功能。它們的差別就在于，我們剛才講的gasdermin D是被caspase-1和caspase-11這兩個蛋白酶分子活化的，而其它的Gasdermin卻不是被剛才那些炎癥小體通路所活化。從蛋白三維結(jié)構(gòu)圖中大家可以明顯的看到，這些Gasdermin分子只要從兩個結(jié)構(gòu)域中間任何一個地方斷開，或者甚至不用斷開，只要能夠把這兩部分拉開、拆分開的話，都可以釋放出上細(xì)胞膜打孔的這一部分(N端結(jié)構(gòu)域)。

　　也因此，細(xì)胞焦亡的概念在這里發(fā)生了一個新的變化——它是由我們發(fā)現(xiàn)的這個具有膜打孔活性的Gasdermin家族蛋白所介導(dǎo)的一種程序性細(xì)胞壞死，是促炎性的細(xì)胞死亡。這樣我們就開辟了一個全新的細(xì)胞死亡、炎癥和免疫的全新的領(lǐng)域。這個領(lǐng)域也在學(xué)術(shù)界得到了非常高的關(guān)注，大家可以看到我列舉出來的這些權(quán)威免疫學(xué)綜述雜志上發(fā)表的文章。這些關(guān)注度非常高，影響力非常大的綜述雜志都在評述這樣的一個科學(xué)發(fā)現(xiàn)。由于Gasdermin蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞死亡、炎癥反應(yīng)在很多生理和疾病當(dāng)中都有參與，都有重要的貢獻(xiàn)，所以我們這個工作也被評為過去20年最重要的20個免疫學(xué)發(fā)現(xiàn)之一。這20個重要發(fā)現(xiàn)還包括MRA疫苗的發(fā)現(xiàn)，包括PD—1的發(fā)現(xiàn)等等，都是非常重要的免疫學(xué)工作。我們進(jìn)一步的研究工作還發(fā)現(xiàn)，Gasdermin蛋白在很多的細(xì)胞里都會表達(dá)存在，不只是免疫細(xì)胞，還在上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、肌肉細(xì)胞等等都會有。這也就說明Gasdermin蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡是我們機(jī)體炎癥免疫反應(yīng)的一個不可或缺的廣泛發(fā)生的機(jī)制，它跟很多疾病、炎癥相關(guān)的疾病具有密切的關(guān)系。

　　下面我給大家介紹一下細(xì)胞焦亡除抗感染外的另外兩個功能。一個是由gasdermin E(GSDME)執(zhí)行的。GSDME做為Gasdermin家族的一員，也是可以去細(xì)胞膜上打孔的，不過在沒有發(fā)生切割之前，它處于一個自抑制的非活化狀態(tài)。

　　在癌細(xì)胞中，比如宮頸癌，當(dāng)我們用化療藥物去處理這些宮頸癌細(xì)胞的時候，這些細(xì)胞會發(fā)生DNA損傷，基因組不穩(wěn)定。按照我們傳統(tǒng)的認(rèn)知，化療藥物的刺激會讓caspase-3這個蛋白酶活化，細(xì)胞發(fā)生凋亡性死亡。確實是這樣的，我們在宮頸癌的細(xì)胞里看到了經(jīng)典的細(xì)胞凋亡的形態(tài)。與我們前面說的細(xì)胞焦亡非常不同，細(xì)胞凋亡是免疫沉默的一種細(xì)胞死亡，發(fā)生凋亡的細(xì)胞是不會觸發(fā)炎癥免疫反應(yīng)的。

　　有趣的是，當(dāng)我們把GSDME這個基因在宮頸癌的細(xì)胞里人為的表達(dá)之后，用同樣的這種化療藥物的處理這些細(xì)胞。大家會看到，這時候細(xì)胞不再發(fā)生凋亡，而是發(fā)生一種裂解性的死亡，也就是細(xì)胞焦亡。這個實驗很明確的展示了，當(dāng)GSDME在細(xì)胞里存在的時候，我們的化療藥物或者放療誘導(dǎo)的這種caspase細(xì)胞凋亡，就轉(zhuǎn)換成GSDME介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡。原因也非常簡單，就是因為GSDME這個分子，它的中間被caspase-3這個蛋白酶切開了，然后N端的打孔區(qū)域就會被釋放出來，細(xì)胞焦亡就發(fā)生了。

　　非常有意思的我們檢測了將近100種癌細(xì)胞之后發(fā)現(xiàn)，大概80%多的癌細(xì)胞里面GSDME這個基因都是不表達(dá)的，它發(fā)生了一個表觀遺傳的沉默，只有極少數(shù)的癌細(xì)胞里仍然保留了這個基因的表達(dá)。后續(xù)的研究也發(fā)現(xiàn)當(dāng)我們細(xì)胞在癌化的過程當(dāng)中，腫瘤在發(fā)生的過程當(dāng)中，會傾向于把這樣一個可以促進(jìn)細(xì)胞焦亡的基因給沉默掉，不讓GSDME蛋白分子表達(dá)出來。但是我們身體里面存在更多的是正常的、沒有發(fā)生癌化的細(xì)胞。

　　我的圖中展示了其中的一部分，比如說皮膚的細(xì)胞、胎盤的上皮細(xì)胞等等，它們會有GSDME的表達(dá)，這些GSDME陽性的細(xì)胞在化療藥物刺激處理之后，都會吹泡，發(fā)生細(xì)胞焦亡這樣一個死亡方式。當(dāng)然，不表達(dá)GSDME的，比如說臍帶靜脈血的內(nèi)皮細(xì)胞，它發(fā)生的是典型的凋亡。所以，我們這個工作也就說明，我們臨床上普遍使用的化療藥物，甚至是放療，誘導(dǎo)DNA損傷之后，在我們?nèi)梭w內(nèi)被誘導(dǎo)發(fā)生的細(xì)胞死亡，不僅有傳統(tǒng)上認(rèn)為的凋亡，也有細(xì)胞焦亡。但是與凋亡不一樣，細(xì)胞焦亡會促進(jìn)炎癥免疫反應(yīng)。

　　我用這張示意圖給大家總結(jié)一下。 打孔蛋白GSDME的表達(dá)水平?jīng)Q定了在化療藥物和放療作用下細(xì)胞到底走向凋亡還是走向焦亡。如果GSDME不存在或者不表達(dá)，那么細(xì)胞會走向凋亡，如果它的表達(dá)水平很高，特別是在一些正常的非癌細(xì)胞當(dāng)中，細(xì)胞就會發(fā)生焦亡。

　　這個工作很好地解釋了為什么這些化療或者放療有很強(qiáng)的毒副作用。因為當(dāng)我們細(xì)胞發(fā)生焦亡之后，它就會造成炎性損傷，所以在我們對小鼠用鉑類的化療藥物處理后，就會看到很多器官有非常強(qiáng)的炎性的損傷。比如說圖中展示的小腸結(jié)構(gòu)，它被破壞得非常厲害，有大量的免疫細(xì)胞的浸潤，但是在GSDME敲除的小鼠里面就有明顯的保護(hù)。和人一樣，在接受了化療藥物處理之后小鼠也會體重下降，有15%的體重下降，但是在GSDME敲除的小鼠里面體重的下降就沒有那么明顯。另外，GSDME介導(dǎo)的焦亡在后續(xù)的其他研究中也發(fā)現(xiàn)跟很多病毒感染，比如說禽流感、H7N9導(dǎo)致的炎癥風(fēng)暴，寨卡病毒等導(dǎo)致的不育癥都有密切的關(guān)系。

　　下面我要給大家展示細(xì)胞焦亡的另外一面。焦亡觸發(fā)的炎癥免疫反應(yīng)有時候也是有益的，它可以激發(fā)機(jī)體抗腫瘤免疫能力。

　　前面提到GSDME在腫瘤里面常常被基因沉默掉，事實上不只GSDME， 5個Gasdermin中有3個，gasdermin A/C/E都有這樣一個現(xiàn)象。也就是說在腫瘤發(fā)生的時候，似乎腫瘤細(xì)胞傾向于把介導(dǎo)焦亡的基因都給它沉默掉。

　　原因是什么呢?我們和北大的劉志博老師合作在2020年發(fā)表的一篇文章就給出了一個非常好的答案。劉志博老師給我們設(shè)計了一個納米顆粒的方法遞送Gasdermin蛋白。大家現(xiàn)在都聽說過mRA疫苗是通過納米顆粒被遞送到細(xì)胞里面去的，我們也用納米顆粒去把Gasdermin蛋白遞送到了癌細(xì)胞里面去。劉志博在這個方法里面有一個巧妙的設(shè)計，使得只有腫瘤細(xì)胞才會接受這個納米顆粒連接的Gasdermin打孔蛋白。也就是說我們可以選擇性的誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生焦亡，然后讓腫瘤細(xì)胞死掉。

　　我們在小鼠三陰乳腺癌的模型里面就做了上面講的這樣一個納米顆粒遞送Gasdermin蛋白誘導(dǎo)焦亡的試驗，相當(dāng)于也是一個小鼠的治療方式。我們分別在植入腫瘤細(xì)胞后的第六天、第九天和第十二天給小鼠打了三次的藥，把Gasdermin這個蛋白遞送進(jìn)去，讓它發(fā)生焦亡。結(jié)果，腫瘤完全消失了，這個紅線幾乎是平的(實驗組)。

　　很容易想到的一個解釋就是，是不是腫瘤細(xì)胞都發(fā)生焦亡死掉了，所以就沒有腫瘤了?答案不完全是這樣的。如果我們將同樣的實驗放到?jīng)]有T細(xì)胞的(T細(xì)胞是抗腫瘤免疫最重要的一群免疫細(xì)胞)小鼠上去做，就觀察不到腫瘤消失的現(xiàn)象了。這兩個實驗說明，少部分的癌細(xì)胞發(fā)生了焦亡之后激發(fā)了天然免疫反應(yīng)，重塑了免疫微環(huán)境，最終激活了T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫。

　　我們知道，現(xiàn)在腫瘤的治療已經(jīng)進(jìn)入了免疫治療的時代，前幾年P(guān)D-1相關(guān)的工作還獲得了諾貝爾獎。在學(xué)術(shù)界里，現(xiàn)在公認(rèn)的腫瘤免疫的歷史可以追溯到一位100多年前的醫(yī)生，叫William B. Coley。他最早意識到機(jī)體的免疫反應(yīng)可以觸發(fā)抗腫瘤免疫的作用。他發(fā)現(xiàn)少數(shù)的晚期癌癥病人在被細(xì)菌感染之后，發(fā)生了自愈，癌癥自己就好了，不用做任何的治療。實際上，這是因為細(xì)菌感染觸發(fā)了機(jī)體的免疫防御反應(yīng)。而我們的焦亡最早就是在細(xì)菌感染的細(xì)胞里被發(fā)現(xiàn)的。所以我們的研究工作給100多年前的臨床的現(xiàn)象提供了很好的理論解釋。

　　我們進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠模型上，如果細(xì)胞焦亡發(fā)生得沒有那么多、沒有那么強(qiáng)的時候，也就是治療次數(shù)進(jìn)一步縮減的時候，這個治療就沒有消除腫瘤的作用了，但是它卻可以使三陰乳腺癌的模型對于 PD-1的治療有敏感性。我們的三陰乳腺癌腫瘤模型是一個“冷”腫瘤，所謂的“冷”腫瘤指它對PD-1這樣的抗體是沒有效果的。但是在誘導(dǎo)一輪細(xì)胞焦亡之后，再給小鼠PD-1的抗體治療就會有非常好的效果。這個工作也就說明焦亡可以讓所謂的“冷”腫瘤變成一個“熱”腫瘤，進(jìn)一步夯實了少部分的細(xì)胞焦亡可以觸發(fā)腫瘤的炎癥免疫反應(yīng)。這就解釋了為什么在腫瘤發(fā)生的時候，腫瘤細(xì)胞會傾向于把這些焦亡的基因給沉默掉。因為如果不沉沒掉，萬一它激活了，就會讓機(jī)體產(chǎn)生一個有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)，你也就不會成為一個腫瘤病人了。

　　那么進(jìn)一步，我們知道腫瘤免疫的最終一步是靠T細(xì)胞，殺傷性的T細(xì)胞，去把癌細(xì)胞給殺死。示意圖的上面這一部分形象展示了一個T細(xì)胞，下面部分是一個癌細(xì)胞。當(dāng)T細(xì)胞殺死這樣一個腫瘤細(xì)胞時，我們就產(chǎn)生了一個免疫治療的效果。殺死的方式是通過一系列叫做顆粒酶的蛋白酶，英文叫“Granzymes”，是由T細(xì)胞所合成的，然后被遞送到癌細(xì)胞里面去。

　　免疫學(xué)的教科書告訴我們這些Granzyems之所以能夠把癌細(xì)胞殺死，是通過誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生凋亡。但我們在2020年的另外一個工作給出了不同的答案。這個工作是關(guān)于Gasdermin家族另外一個成員—gasdermin B在正常的腫瘤免疫清除過程當(dāng)中的一個重要的作用。

　　我們用一個實驗給大家展示一下。如果我們用NK細(xì)胞(可以理解成是一個殺傷性的T細(xì)胞)去殺一個靶細(xì)胞，這個靶細(xì)胞里面不表達(dá)任何一個Gasdermin，5個焦亡的基因在這個細(xì)胞里都不存在、不表達(dá)。同時，這個細(xì)胞里有一個我們?nèi)藶楸磉_(dá)的綠色的熒光染料，它是不能出來的，除非細(xì)胞發(fā)生了焦亡。左邊這個視頻大家可以看到，當(dāng)我們的免疫細(xì)胞去攻擊癌細(xì)胞的時候，這個熒光染料并沒有泄露出來，我剛才也提到了這個模型細(xì)胞里是不表達(dá)任何一個Gasdermin的。但當(dāng)我們把gasdermin B表達(dá)到這個細(xì)胞里面去，再做同樣的實驗時，會發(fā)現(xiàn)當(dāng)免疫細(xì)胞去攻擊這個靶細(xì)胞的時候，靶細(xì)胞內(nèi)的綠色熒光染料會泄露。同時，環(huán)境中還有一種DNA的染料，可以在細(xì)胞膜破裂的情況下進(jìn)到細(xì)胞里面去，使細(xì)胞核被染色。

　　這個簡單的實驗說明了，如果靶細(xì)胞里面有g(shù)asdermin B的存在，那么免疫細(xì)胞的殺傷行為就可以通過焦亡的方式進(jìn)行。它的機(jī)制也非常簡單，在由T細(xì)胞合成的顆粒酶中，有一種叫顆粒酶A，它可以把gasdermin B從中間斷開，切開。之后，gasdermin B N端的這一部分就會上細(xì)胞膜打孔，細(xì)胞就發(fā)生了焦亡。

　　另外，我們在CAR-T殺傷癌細(xì)胞的體系中也驗證了這件事情，細(xì)胞焦亡確實會發(fā)生。大家知道腫瘤免疫治療里面有一個很重要的手段叫細(xì)胞治療。CD19的CAR-T，還有BCMA的CAR-T已經(jīng)在臨床上得到了批準(zhǔn)，也顯示了非常好的一個臨床治療效果。如果靶細(xì)胞里面有焦亡基因的話，那么它發(fā)生的會是焦亡，這對臨床的治療也有非常重要的作用。

　　這張示意圖總結(jié)了gasdermin B這條通路，其中我沒有給大家展示的是什么呢?Gasdermin B的表達(dá)實際上是受伽馬干擾素調(diào)控的。伽馬干擾素作用于它的受體之后，最終會用轉(zhuǎn)錄因子啟動gasdermin B的表達(dá)。伽馬干擾素是腫瘤免疫的一個啟動的細(xì)胞因子，是由T細(xì)胞分泌的，T細(xì)胞同時又合成了Granzymes(顆粒酶)，包括顆粒酶A。當(dāng)顆粒酶A被遞送到靶細(xì)胞里面去后，就會切割GSDMB，GSDMB的N端就會上細(xì)胞膜上打孔，癌細(xì)胞就發(fā)生焦亡，被殺死了。重要的是不光這個癌細(xì)胞被殺死了，這種焦亡方式的殺死又會導(dǎo)致進(jìn)一步的炎癥免疫反應(yīng)，進(jìn)一步激活抗腫瘤免疫。我們在小鼠的結(jié)腸癌模型里面也看到PD-1抗體和GSDMB的焦亡通路有一個聯(lián)合的效果.所以這些說明， GSDMB和GSDME可以作為腫瘤免疫治療的一個生物標(biāo)志物，也可以作為一個新型腫瘤免疫治療藥物研發(fā)的靶點(diǎn)。

　　如圖所示，這是過去十幾年我們在北京生命科學(xué)研究所的實驗室里面，從天然免疫到細(xì)胞焦亡，再到腫瘤免疫，做出的一系列的系統(tǒng)性的原創(chuàng)的科學(xué)發(fā)現(xiàn)，發(fā)表了一系列高水平的學(xué)術(shù)論文?？梢哉f在全世界這個領(lǐng)域里面我們一直走在最前沿的位置。之所以能夠取得這些成果，是因為北京生命科學(xué)研究所在科研機(jī)制上的創(chuàng)新，讓科學(xué)家能夠去追求他認(rèn)為最重要的研究方向，給他一個興趣和主觀能動性和足夠的自由度。

　　北京生命科學(xué)研究所作為一個在昌平生命科學(xué)園初建時期就已經(jīng)運(yùn)行的單位，它帶動了整個園區(qū)的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，包括大家聽說過的百濟(jì)神州等這些頭部的生物醫(yī)藥企業(yè)。最近兩年我們在這個園區(qū)又建立了一個昌平實驗室，這也是一個新的體制，我們希望探索一個新型的舉國體制，能夠把生物醫(yī)藥的科學(xué)研究進(jìn)一步通過機(jī)制體制的改革發(fā)展到一個更高的水平。當(dāng)然我也有幸作為昌平實驗室的副主任來參與它的建設(shè)。

　　北京生命科學(xué)研究所這么多年以來，除了我剛剛講的自己的一系列研究成果外，我們所里面其他的好幾位老師，包括我們的所長王曉東老師，還有李文輝老師、湯楠老師等，他們都在自己的實驗室做出了很多新的科學(xué)發(fā)現(xiàn)。這些新的科學(xué)發(fā)現(xiàn)與疾病、與藥物研發(fā)有非常強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性。所以從我們北生所衍生出來的這些科學(xué)發(fā)現(xiàn)也都孵化了一系列的生物技術(shù)企業(yè)，也都坐落在昌平生命科學(xué)園里。

　　對于我自己來說，在做了一系列的科學(xué)研究，并經(jīng)過幾次研究方向的轉(zhuǎn)換，最終做到跟臨床、跟藥物研發(fā)有非常密切的一些科學(xué)發(fā)現(xiàn)之后，下一步是什么呢?那就是希望我剛才講到的這么多的科學(xué)發(fā)現(xiàn)，能夠最終變成對社會有價值的產(chǎn)品，一款真正對人類有貢獻(xiàn)的新藥。

　　所以在兩年前，我和原保諾科技的CEO鄧天敬博士一起創(chuàng)立了炎明生物，英文叫“PYROTECH”。我們希望以我剛才講的天然免疫和細(xì)胞焦亡領(lǐng)域的全球領(lǐng)先的科學(xué)發(fā)現(xiàn)為基礎(chǔ)，針對gasdermin D、gasdermin B、gasdermin E，這些天然免疫及其他的一些炎癥小體的全新靶點(diǎn)，選擇在炎癥和腫瘤領(lǐng)域尚未被攻克的醫(yī)學(xué)關(guān)鍵問題為主要研究內(nèi)容，以原始創(chuàng)新為驅(qū)動來開發(fā)治療炎癥和腫瘤的革命性創(chuàng)新藥物。所以，這個公司本質(zhì)上是一個創(chuàng)新性的科學(xué)技術(shù)平臺。

　　在不到兩年的時間里，公司有一系列的管線在快速推進(jìn)，我就不細(xì)講了。我們走得最快的項目是針對腫瘤免疫的ALPK1激動劑項目——當(dāng)然也是基于我們實驗室的一個基礎(chǔ)科學(xué)發(fā)現(xiàn)——已經(jīng)進(jìn)入了IND Enabling的階段，明年下半年將進(jìn)入臨床。其他8個項目進(jìn)展也都非常快，全部都是基于我們實驗室的基礎(chǔ)科學(xué)發(fā)現(xiàn)衍生出來的全新靶點(diǎn)。整個公司可以說是以科學(xué)驅(qū)動、科學(xué)賦能，我們實驗室的科學(xué)研究與公司的科學(xué)轉(zhuǎn)化無縫銜接，因此發(fā)展得非?？?。由于這些分子都是一些全新的，原研的分子，也就不需要去規(guī)避其他人的專利。

　　講了這么多，我想總結(jié)一下，就是我們實際上在基礎(chǔ)科學(xué)研究方面，從17年前創(chuàng)立北京生命科學(xué)研究所到帶動一批新型的科學(xué)創(chuàng)新，從我們引進(jìn)科學(xué)創(chuàng)新到新藥研發(fā)，都快速的在往前走。我想這也是中國發(fā)展的一個特色，也是中關(guān)村生命科學(xué)園的一個巨大的優(yōu)勢。

　　這些進(jìn)一步的研究也好、開發(fā)也好，它下一步自然而然就需要金融的賦能。國家也在強(qiáng)調(diào)金融要支持實體，其實金融也需要創(chuàng)新。未來對于投資界、金融界如何能夠更好的支持有前景的基礎(chǔ)科學(xué)發(fā)現(xiàn)，包括具有真正全球領(lǐng)先的原創(chuàng)的新藥研發(fā)和生物技術(shù)的開發(fā)，我想也是在金融界值得探討、在機(jī)制上值得探索的一件事情。

　　我就講到這兒，謝謝大家。